nasiona marihuany

Receptory CB2 w przewodzie pokarmowym: system regulacji w stanach zapalnych

Wyszukiwarka Forumowa:

weedheavenstuff

In love with the COCO
Weteran
Rejestracja
Paź 25, 2014
Postów
822
Buchów
0
Tłumaczenie na prośbę użytkownika Slu. https://www.forum.haszysz.com/showt...ane-z-leczeniem-mojej-choroby)-ODWDZIĘCZĘ-SIĘ
Jest to moje pierwsze więc proszę o wyrozumiałość (WORD naliczył 4062 słów :crazy:).
Link do oryginału:
[url]http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1038/sj.bjp.0707486/full[/URL]






Wstęp

Jest wiadome od wieków, że konopie i ich pochodne mają korzystny wpływ na różne zaburzenia przewodu pokarmowego ([SUP]Di Carlo and Izzo, 2003[/SUP]). Po odryciu dwóch receptorów sprzężnych z proteiną G większość aktywności ligand w jelicie przypisano aktywacji receptorów CB1. Aktywacja receptora CB1 prowadzi do zahamowania wydzielania acetylocholiny poprzez receptory presynaptyczne położone na cholinergicznych neuronach w mięśniówce jelita, co ostatecznie skutkuje zachamowaniem kurczliwości in vitro lub osłabieniem motoryki in vivo ([SUP]Pertwee, 2001[/SUP]; [SUP]Hornby and Prouty, 2004[/SUP]; [SUP]Izzo and Coutts, 2005[/SUP]; [SUP]Massa [/SUP]et al.[SUP], 2005[/SUP]). Dzięki znacznemu wysiłkowi stwierdzono, że te receptory są częścią układu endokannabinoidowego w przewodzie pokarmowym. Składa się on z z naturalnych ligand –anandamine, 2-arachidonoyl glicerol (2-AG) i innych receptorów ([SUP]Di Marzo [/SUP]et al.[SUP], 2004[/SUP]), oraz z biosyntetycznych i rozkładających enzymów niezbędnych do formacji i unieczynniania endokannabinoidów ([SUP]Piomelli, 2003[/SUP]; [SUP]Di Marzo [/SUP]et al.[SUP], 2004[/SUP]). Niewielki dowód został znaleziony dla zarówno obecności jak i funcji receptorów CB2 w jelicie, które faktycznie tam występują i prawdopodobnie mają swoją rolę w regulacji motoryki układu pokarmowego.

Dostępność zwierzęcych modeli zapalenia jelit doprowadziła do znacznego postępu w rozumieniu warunków w takim stopniu, jak możliwości badania roli kanabinoidowych receptorów. Zostało odkryte, że aktywacja receptora CB1 zredukował zapalenie układu pokarmowego w różnych modelach zwierzęcych ([SUP]Di Marzo and Izzo, 2006[/SUP]). Obecnie rola receptorów CB2 ukazała się po obserwacjach podkreślających podwyższoną ekspresję receptorów w próbkach od pacjentów z zapalnymi schorzeniami jelit (IBD) ([SUP]Wright [/SUP]et al.[SUP], 2005[/SUP]).

Zmieniona trzewna percepcja oraz ból występują powszechnie u pacjentów z IBD i mogą trwać podczas remisji ([SUP]Farrokhyar [/SUP]et al.[SUP], 2006[/SUP]). Ból jest także jedną z wyróżniających cech dla zespołu jelita drażliwego i innych zaburzeń, które warunkują zmienione funkcje jelita i ból, które nie są związane z fizycznymi nieprawidłowościami ściany jelita ([SUP]Azpiroz[/SUP] et al.[SUP], 2007[/SUP]). Dzisiejszy dowód rzucił światło na wpływ receptorów CB2 na stany zapalne, wliczając w to te pochodzące z jelita. W tej publikacji skupimy się na regulacyjnej roli receptorów CB2 w przewodzie pokarmowym, podkreślając ich znaczenie w patofizjologii.



System endokannabinoidowy w układzie pokarmowym



Receptory kannabinoidowe (CB1, CB2), ich endogeniczne ligandy i enzymy do endokannabinoidowej biosyntezy i dezaktywacji są składnikami systemu endokannabinoidowego i wszystkie były wykryte w układzie pokarmowym. Funkcje takie jak odprężenie dolnego zwieracza przełyku i zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, motoryka jelit oraz wydzielanie płynów były przypisane do receptora CB1 ([SUP]Hornby and Prouty, 2004[/SUP]; [SUP]Duncan [/SUP]et al.[SUP], 2005a[/SUP]; [SUP]Izzo and Coutts, 2005[/SUP]; [SUP]Massa [/SUP]et al.[SUP], 2005[/SUP]). Koncepcja, że system endokannabinoidowy w jelicie i okrężnicy staje się pobudzony podczas zapalenia w obu zwierzęcych modelach, oraz w zaburzeniach zapalnych u ludzi, zostały obecnie ocenione ([SUP]Di Marzo and Izzo, 2006[/SUP]). Jest godny uwagi dowód na to, że endokannabinoidy i receptory CB1 są pozytywnie regulowane podczas zapaleń jelita ([SUP]Izzo [/SUP]et al.[SUP], 2001[/SUP]; [SUP]D'Argenio [/SUP]et al.[SUP], 2006[/SUP]) oraz że wzmożona produkcja endokannabinoidów, działająca głownie poprzez receptory CB1, może działać przeciwko uszkodzeniu nabłonka ([SUP]Wright [/SUP]et al.[SUP], 2005[/SUP]) i zwiększa motorykę podczas zapaleń jelita ([SUP]Izzo [/SUP]et al.[SUP], 2003[/SUP]; [SUP]Massa [/SUP]et al.[SUP], 2004[/SUP]). Dodatkowo, zwiększona liczba kannabinoidów była również zauważona w chorobie uchyłkowej jelit oraz celiakii ([SUP]Guagnini [/SUP]et al.[SUP], 2006[/SUP]; [SUP]D'Argenio [/SUP]et al.[SUP], 2007[/SUP]).


Dystrybucja receptorów CB2 w układzie pokarmowym


Matrycowy kwas nukleinowy (mRNA) receptora CB2 został wyizolowany ze szczurzego przełyku i żołądka ([SUP]Storr [/SUP]et al.[SUP], 2002[/SUP]) oraz z jelita krętego świnki morskiej ([SUP]Griffin [/SUP]et al.[SUP], 1997[/SUP]). [SUP]Storr [/SUP]et al.[SUP] (2002)[/SUP] byli w stanie zidentyfikować ekspresję mRNA receptora CB2 w rozciętych próbkach szczurzego jelita, zawierających tylko podłużny mięsień z przylegającym splotem mięśniówki (LMMP). Używając podobnie spreparowanej próbki od świnki morskiej, [SUP]Griffin [/SUP]et al.[SUP] (1997)[/SUP] nie byli w stanie wykryć mRNA receptora CB2. To może podkreślić różnice między gatunkami, ale może to być zależne również od spreparowania tkanki, albowiem ci autorzy odnotowali mały zasób receptorów CB1 w ich próbkach LMMP, które są znane z wysokiego stężenia tego receptora. Interesujące jest, że [SUP]Storr [/SUP]et al.[SUP] (2002)[/SUP] nie byli zdolni wykryć mRNA CB2 próbkach śluzówki z jelita krętego szczura. Podano liczebność komórek odpornościowych w jelicie, oraz obecność receptorów CB2 na tych komórkach ([SUP]Cabral and Staab, 2005[/SUP]; [SUP]Klein, 2005[/SUP]; [SUP]Lunn [/SUP]et al.[SUP], 2006[/SUP]); ten rezultat musiał być ponownie, ostrożnie ziterpretowany. Przyszłe badania gwarantują odrycie które komórki w jelicie wykazują mRNA receptora CB2.
Przeciwciała receptora CB2 zostału użyte do zbadania dystrybucji białek w przewodzie pokarmowym. W organizmie człowieka receptory CB2 są nieobecne, bądź słabo wydzielone w nabłonku jelita, ale są widoczne w wierzchniej błonie owrzodzenia w przypadku IBD ([SUP]Wright [/SUP]et al.[SUP], 2005[/SUP]). Dodatkowo, komórki immunologiczne w blaszce właściwej, które reagują odpornościowo z CB2, obejmują komórki plazmatyczne oraz aktywowane makrofagi ([SUP]Wright [/SUP]et al.[SUP], 2005[/SUP]). Ludzkie komórki nabłonka okrężnicy pochodzące z nowotworu te go narządu, takie jak HT29, Caco2 oraz DLD-1, wszystkie wyrażają receptory CB2 ([SUP]Ihenetu [/SUP]et al.[SUP], 2003[/SUP]; [SUP]Ligresti [/SUP]et al.[SUP], 2003[/SUP]). Funcjonalne znaczenie tej obserwacji nie jest znane; wystarczające jest to, że pacjenci z przewlekłymi zapaleniami jelit mają podwyższone ryzyko rozwinięcia się nowotworu w tym narządzie ([SUP]Lu [/SUP]et al.[SUP], 2006[/SUP]). Obecnie, ekspresja receptora CB2 była zaobserwowana w jelitowym układzie nerwowym u gryzoni ([SUP]Duncan [/SUP]et al.[SUP], 2005b[/SUP]) i ukazujemy że jest obecna w neuronach w ludzkim jelicie. Przyszłe, bardziej szczegółowe badania na ten temat są w toku.


Receptory CB2 i motoryka układu pokarmowego



Funkcjonalny dowód wspierający rolę receptorów CB2 w kontroli motoryki układu zasugerowano, że może być drugi (peryferalny) receptor CB w jelicie, opierając się na badaniach cross-resistance (zahamowanie efektu substancji poprzez ekspozycję podobnej pod względem chemicznym) ([SUP]Fride, 1995[/SUP]). W poparciu dla tej obserwacji, [SUP]Hanus [/SUP]et al.[SUP] (1999)[/SUP] zademonstrowali, że selektywny aktywator receptora CB2, HU-308 zredukował wypróżnienia u myszy pod wpływem stresu, poprzez umieszczenie osobników w nowym środowisku. Efekt HU-308 był częściowo (i nieznacznie) odwrócony przez działanie selektywnego dezaktywatora receptora CB2, SR144528. Podczas gdy dane związane są z akcją motoryki, stres gra rolę w produkcji kału podobnie jak czucie trzewne; stąd jest możliwe że ten związek nie miał bezpośredniego wpływu na system motoryczny jelita, ale niebezpośrednio oddziałowuje na inne systemy. W kontraście do aktywności HU-308, selektywny aktywator receptora CB2, JWH-133 nie miał wpływu na przebieg jelitowy u szczurów ([SUP]Mathison [/SUP]et al.[SUP], 2004[/SUP]), oraz JWH-015 nie miał wpływu na propulsję okrężnicy u myszy ([SUP]Pinto [/SUP]et al.[SUP], 2002[/SUP]). Zgodne z tymi danymi było odkrycie, że SR144528 nie jest w stanie odwrócić zahamowania długotrwałej akcji zamiennika anandemidu – methanandemidu w mysiej okrężnicy in vivo ([SUP]Pinto [/SUP]et al.[SUP], 2002[/SUP]). Ponadto, selektywny dezaktywator receptora CB2 AM630 lub SR144528 nie był w stanie odwrócić efektu nieselektywnego aktywatora WIN 55,212-2 w jelitach u szczurów ([SUP]Izzo [/SUP]et al.[SUP], 1999[/SUP]). Dezaktywator receptora CB2 podany podany pojedynczo również nie wpłynął na tranzyt jelitowy, co kontrastuje z akcją dezaktywatora receptora CB1, gdzie motoryka jest zmożona ([SUP]Izzo [/SUP]et al.[SUP], 1999[/SUP]; [SUP]Mathison [/SUP]et al.[SUP], 2004[/SUP]; [SUP]Duncan [/SUP]et al.[SUP], 2005a[/SUP], [SUP]2005b[/SUP]). Podobnie, w przypadku in vitro, kilka parametrów perystaltyki wzbudzono przy użyciu płunu w jelicie świnki morskiej, które nie wykazało efektów SR144528 ([SUP]Izzo [/SUP]et al.[SUP], 2000[/SUP]). W kontraście do aktywności w cienkim i grubym jelicie, AM630 wskazuje na aktywność w szczurzym żołądku ([SUP]Storr [/SUP]et al.[SUP], 2002[/SUP]). Jest pokazane, że AM630 nasilał nieadregeniczne i niecholinergiczne ralaksacje w dnie żołądka u szczura in vitro, w takim stopniu, jak odwrócenie akcji anandamidu, choć interesująco nie WIN 55,212-2 ([SUP]Storr [/SUP]et al.[SUP], 2002[/SUP]). Fakt, że dwoje tych autorów zademostrowali ekspresję receptora CB2 w tych tkankach, wskazuje na potencjalną rolę dla receptorów CB2 w motoryce gastrycznnej, co wymaga dalszych badań. Powinno być zaznaczone, że selektywność AM630 dla receptorów CB2 kontra CB1 nie jest tak duża jak dla SR144528 ([SUP]Ross [/SUP]et al.[SUP], 1999[/SUP]). Czy to miało jakiś związek z wynikami przedstawionymi przez [SUP]Storr [/SUP]et al.[SUP] (2002)[/SUP] nie jest jasne, ale powinno się o tym pamiętać rozważając te dane.

Wewnątrzotrzewnowy zastrzyk lipopolisacharydu (LPS) z bakteryjnej ściany komórkowej w małej dozie skutkuje wzmożonym przebiegiem żołądkowo-jelitowym u szczurów ([SUP]Mathison [/SUP]et al.[SUP], 2004[/SUP]). Powraca on do stanu prawidłowego poprzez selektywny aktywator receptora CB2, JWH-133, ale nie poprzez selektywny aktywator receptora CB1, arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA), który zaskakująco nie miał efektu na zwierzęta potraktowane LPS. Efekt JWH-133 był odwrócony poprzez AM630, który sam nie wykazuje żadnych efektów, co sugeruje, że nie było istotnej aktywacji receptora CB2 w tym modelu, bądź LPS nie podniósł endokannabonoidów które działają w receptorach CB2. Mechanizm aktywności selektywnego aktywatora CB2 oceniono w tych badaniach. Tu, jest pokazane objęcie nienaruszonych ścieżek cyklooksygenazy, kiedy aktywność JWH-133 była odwrócona przez indometacynę ([SUP]Mathison [/SUP]et al.[SUP], 2004[/SUP]). Te dane są zgodne z działaniem komórek odpornościowych, które są aktywowane przez LPS, lub potencjalną ekspresją receptorów CB2 w systemie nerwowym jelita po działaniu LPS. Obecnie, te możliwości są badane. Wstępne dane popierają ekspresję receptorów CB2 w jelitowym układzie nerwowym ([SUP]Duncan [/SUP]et al.[SUP], 2005b[/SUP]).

W innych modelach zapaleń zmienionej motoryki działanie receptorów CB2 nie było pokazane. Podanie oleju krotonowego powoduje chroniczną zapalenie jelita związane z nadmierną ruchliwością ([SUP]Izzo [/SUP]et al.[SUP], 2001[/SUP]). Tu, selektywny dezaktywator receptora CB2 SR144528 sam nie miał żadnego wpływu na motorykę i nie odwrócił efektu zahamowania aktywatora CB CP55,940. Do tej pory, efekty selektywnych aktywatorów CB2 nie były zbadane w tym modelu. Podobnie, w niedrożności jelit wywołanej kwasem octowym. SR144528 był nieaktywny w odwracaniu opóznionego przebiegu gastrycznego i JWH-015 nie był w stanie przeciwdziałać akcji rimonabantu (SR141716A), który zwiększa przebiegu w tym modelu ([SUP]Mascolo [/SUP]et al.[SUP], 2002[/SUP]). Tak więc w tym momencie, wydaje się, że receptory CB2 mają rolę w kontrolowaniu motoryki układu pokarmowego, ale tylko w niektórych częściach jelita lub w niektórych specyficznych stanach patofizjologicznych. Przyszłe badania wymagają analizy tych potencjalnie interesujących obserwacji oraz przebadania dodatkowych roli receptora CB2 w patofizjologii układu pokarmowego.



Układ immunologiczny jelita i IBD


Przewód pokarmowy ma najbardziej obszerny układ odpornościowy z całego ciała, składający się z populacji zarówno limfocytów jak i granulocytów, oraz licznych wydzielonych czynników, które przyczyniają się do homeostazy i organizacji obrony. U pacjentów z IBD (choroba Crohna i wrzodziejące zapalenie okrężnicy) jelitowy układ odpornościowy staje się wytrącony z równowagi i nieodpowiednio reaguje na komensalne bakterie i/lub antygeny. Początkowo, zwiększona przepuszczalność nabłonka, bądź przerwanie obwódki zamykającej (desmosonalnej) lub dysfunkcja neuronorwa bądź glejowa jelita daje wzrost ciekłej jelitowej bariery, która pozwala na dostęp do zasadniczej tkanki błony śluzowej (Baumgart and Carding, 2007). Funkcjonalnie, jest to reprezentowane poprzez zmianę z tolerancji immunologicznej do aktywacji immunologicznej , powodując różnicowanie się i proliferację (rozrost) limfocytów B i T. Podczas aktywnej IBD, pierwotne zapalenie powoduje sekrecję cytokinin poprzez aktywowane efektory komórek T stymulując makrofagi do wydzielania przyszłych cytokinin. Te wydarzenia inicjują kaskadę zapalnych wydarzeń, co skutkuje przybyciem licznych leukocytów z błony śluzowej i z podśluzówkowego układu naczyniowego, oraz przyszłym wydzielaniem cytokinin. To prowadzi do przyszłego nasączenia komórek zapalenia i cykl zapalenia sygnalizuje że wymaga leczenia by stłumić aktywację immunologiczną. Uszkodzenie tkanki jest wynikiem wydzielenia licznych szkodliwych mediatorów.
Interakcja systemu immunologicznego i nerwowego zachodzi poprzez sieć komunikacji neuronów jelitowych, jelitowego gleju i komórek nabłonka w jelicie i/lub cytokinin sygnalizujących z neurotransmiterami. Te interakcje grają rolę w wywołaniu i zwiększeniu zapalenia, zaburzaniu motoryki i bólu (Baumgart and Carding, 2007). Jak zanotowane powyżej, receptory CB1 były powiązane jako korzystne w eksperymentalnym IBD i poziom endokannabinoidów w okrężnicy jest zmieniony w IBD (Massa et al., 2004; D’Argenio et al., 2006). Rola receptorów CB2 nie była w pełni odkryta w IBD, ale zaobserwowana była zwiększona ekspresja tego receptora w nabłonku jelita w IBD (Wright et al., 2005) tak, jak obecność receptora CB2 na komórkach immunologicznych w jelicie podkreśla rolę regulacyjną w tym systemie. Funkcjonalna stosowność zwiększonej liczby receptorów CB2 w komórkach nabłonka jest wciąż nieznana, ale może być związana z funkcją bariery. Ważne jest, że aktywacja receptora CB2 prowadzi do redukcji zapalnych cytokinin i odejście zapalenia (Cabral and Staab, 2005; Klen, 2005; Lunn et al., 2006). To może mieć istotną rolę w IBD i jest teraz eksperymentalnie odkrywane.



Rola receptorów CB2 w zwierzęcych modelach eksperymentalnych



Jest ponad 20 eksperymentalnych modeli IBD obejmujących abrewiację, transgen, spontaniczne zapalenie okrężnicy, indukowane zapalenie okrężnicy i modele przybranego transferu (Elson et al., 2005). Przez te modele stało się jasne, że mikroby ze światla przewodu grają ważne role w inicjowaniu i podtrzymywaniu zapalenia, i że inne elementy komórkowe włączając w to nabłonek jelita, jelitowy układ nerwowy i immunologiczny system śluzówki gospodarza przyczynia się do inicjacji, utrzymania i w końcu „wchłonięciu” eksperymentalnego zapalenia (Elson et al., 2005; Vasina et al., 2006).
Chemicznie zaindukowanie zapalenie okrężnicy przy użyciu sodowego siarczanu azotu (DSS) by zainicjować zapalenie charakteryzuje się krwistą biegunką, utratą wagi, skróceniem okrężnicy, nasączenie neutrofili i nabłonkowe zmiany włączając zwłóknienie, utratę mieszek, niedorozwój komórek kubkowych i owrzodzenie ogniskowe (Elson et al., 2005). Selektywny aktywator receptora CB2 JWH-133 polepszył mikrokopijny i makroskopijny wynik zapalenia, podczas profilaktycznego podania w zapaleniu okrężnicy DSS, aczkolwiek wymagało to stosunkowo wysokiej dawki związku (Kimball et at., 2006) i było nieco mniej efektywne niż leczenie z selektywnym aktywatorem CB1 ACEA. W tym badaniu również było pokazane że występuje zwiększenie ekspresji receptora CB2 w nacieku podśluzówkowym, ale nie dramatyczne zwiększenie ekspresji receptora CB2 w nabłonku, co odzwierciedla różnice między zwierzęcymi a ludzkimi danymi (Wright et al., 2005).
Zapalenie okrężnicy wywołane olejem gorczycowym (OM) jest bolesnym modelem zapalenia okrężnicy, które ma rozległe neurogeniczne składniki które zapewniają wsparcie dla neurogicznego udziału w IBD (Kimball et al., 2006). Zapalenie okrężnicy wywołane OM jest wrażliwe na profilaktyczne podawanie akywatora receptora CB2, i jak w zapaleniu wywołanym DSS, JWH-133 był mniej efektywny niż ACEA (Kimball et al., 2006). W tym modelu, JWH-133 był również testowany terapeutycznie, po tym jak zapalenie okrężnicy poprzez OM było zatwierdzone. Interesująco, JWH-133 był w znacznym stopniu bardziej efektywny w tym punkcie czasowym niż podany zawczasu powstania zapalenia okrężnicy, i poziomy hamowania postępu zapalenia były podobne do tych uzyskanych z aktywatorów CB1, które zbliżyły unormowanie wielu obawów. Te dane mogą być wyjaśnione jeżeli akcja aktywatorów receptora CB2 jest głownie związana z hamowaniem lub aktywowaniem nasączających komórek immunologicznych. Specyficzność akcji tych związków nie była testowana używając dezaktywatorów tego badania, co wymagane jest w przysłych badaniach by powiększyć serie eksperymentów.
Obecne informacje dotyczące wpływu aktywatorów receptora CB2 w modelac IBD były zaprezentowane na Digestive Disease Week (DDW, Washington, DC, May 2007). W trzech prezentacjach wykorzystano różne zwierzęce modele zapalenia okrężnicy, aby oszacować terapeutyczny potencjał aktywatorów CB2. Zwierzęta z zapaleniem okrężnicy wywołanym trinitrobenzenosulfonowym kwasem (TNBS) potraktowane JWH-133 pokazały znaczącą, zależną od dawki poprawę w makroskopijnym wyniku oraz zwiększenie ilośi peroksydazy białych krwinek (MPO) (Storr et al. 2007). Aktywacja receptora CB2 w modelach TNBS i BSS ogranicza werbunek komórek immunologicznych, zmniejsza produkcję cytokininy i chemokiny i polepsza makroskopijne i histologiczne wyniki (Thuru et al. 2007). Zarówno bolesne DSS jak i immunologiczne zapalenie okrężnicy, były porównane w celu zbadania zdolności aktywatora receptoa CB2 AM1241 do ochrony przeciwko rozwojowi zapalenia okrężnicy (Ziring and Braun 2007). U myszy z niedoborem gαi2 (znaczące białko w układzie immunologicznym) rozwinęło się śmiertelne zapalenie okrężnicy w 8-12 tygodniu życia, które jest bardziej dotkliwe w dalszej części okrężnicy, przypominając ludzkie wrzodziejące zapalenie okrężnicy (Rudolph et al. 1995). W tym badaniu zostało odkryte że AM1241 nie było w stanie uchronić myszy przed zapaleniem okrężnicy DSS, ale było w stanie zapewnić ochronę zwierzęcia przed zapaleniem okrężnicy wywołanym immunologicznie. Ziring et al. (2006) odkrył, że myszy ubogie w receptory CB2 mają głębokie niedobory w marginalnej śledzionowej strefie, otrzewnowych komórkach B1a, śledzionowej pamięci komórek CB4+T i zasugerował, że te odkrycia wskazują że selektywne aktywatory receptora CB2 mogą modulować rozwój i aktywność podzbiorów komórek immunoregulacyjnych i że układ endokannabinoidowy jest wymagany do formacji podzbiorów komórek B i T zaangażowanych w homeostazę. W tej sprawie, obiecujące wstępne wyniki zaprezentowane obecnie mogą prowadzić do nowych, ważnych terapeutycznych wartości w leczeniu IBD.




Rola receptorów CB2 w powikłaniach chronicznego IBD




Zwłóknienie
Ponad jedna trzecia pacjentów z chorobą Crohn’a wykształca zwężenie jelitowe, i znaczna większość z nich będzie wymagać zabiegu chirurgicznego. Zwłóknienie związane z chorobą Crohna skutkuje chronicznym przezściennym zapaleniem i kompleksem interakcji wśród komórek mezenchymalnych , cytokinin oraz lokalnych komórkach zapalenia (poddane przeglądowi przez Burke et al. 2007). Fibroblast jest kluczowym rodzajem komórki pośredniczącym w formacji zwężenia. Cytoarchitektonika ściany jelita jest zmieniona poprzez zerwanie mięśniowej błony śluzowej, zagęszczenie mięsniowego i przemieszczenie kolagenu. Współczynnik wzrostu transformacji cytokininy (TGF)- ß wydaje się istotny w tym procesie, działając na zwiększenie liczby współczynnika wzrostu i produkcji matriksu zewnątrzkomórkowego (ECM) i rozregulowanie obrotu metabolicznego ECM. Potencjalna terapeutyczna interwencja jest prawdopodobnie skoncetrowana na modulowaniu dalszego celu TGF-ß. Jest interesujące, że TGF-ß wskazywał na obniżanie aktywności receptorów CB2 na limfocytach (Gardner et al. 2002) i że aktywność receptora CB2 ma przeciwzwłóknającą rolę w wątrobie (Julien et al. 2005). Czy ten mechanizm jest istotny w jelitowym zwłóknieniu pozostaje badane.
Rak jelita
Pacjenci z chronicznym zapaleniem jelita mają zwiększone ryzyko powstania raka jelita (Itzkowitz and Yio 2004; Lu et al. 2006). mRNA receptora CB2 jest wyrażane w ludzkich gruczolakowatych polipach i rakach (Ligresti et al. 2003) i proteiny CB2 są wyrażane w komórkach nabłonka ludzkiej okrężnicy (Ihenetu et al. 2003; Ligresti et al. 2003; Joseph et al. 2007; Wright et al. 2005; Greenhough et al. 2007). Endogeniczne, syntetyczne i roślinne CB były ukazane w posiadaniu antyrozrostowego efektu w komórkach nabłonka okrężnicy u człowieka poprzez receptor CB1 (Ligresti et al. 2003; Greenhough et al. 2007) i cyklooksygenazę-2 (Patsos et al. 2005). Używając DLD-1, komórek raka jelita grubego, Ligresti et al. (2003) pokazali, że selektywne aktywatory receptorów CB2 i CB1 zahamowały rozrost do podobnego stopnia. Te interesujące dane zasugerowały że aktywacja receptora CB2 może być korzystna w terapii raka. Funkcjonalna stosowność ekpresji receptora CB2 w komórkach w odniesieniu to ludzkich nowotworów in situ jest nie znana, ale interesujące jest, że normalny jelitowy nabłonek wyraża bardz mało CB2 bądź wcale (Wright et al. 2005). To sugeruje, że zwięszona ekspresja CB2 może być związana z sekwencją normalny – zapalenie – powstawanie nowotworu – dysplazja – nowotwór. Nie jest to nowa koncepcja, że forma ekspresji receptora CB2 zmienia się ze względu na stan i zwiększone CB2 wydaje się sprzyjać odróżnicowaniu i rozrostowi co może ułatwiać zwiększoną złośliwość guza (Fernandez-Ruitz et al. 2007). Leczenie rany na wrzodziejącym brzegu w IBD może wymagać odróżnicowania i rozrostu nabłonka by odzyskać zintegrowaną barierę; trwanie chronicznego zapalenia może predysponować do progresji nowotworu. Czy aktywność CB2 ma podwójną rolę w regeneracji jelitowej i akcji antynowotworowej musi zostać zbadane.


Receptory CB2 i trzewne odczucia


Uczucia dyskomfortu, mdłości (może to skutkować wymiotami) i ból są powrzechnie dośiwadczanymi odczuciami które wywodzą się z układu pokarmowego. Chociaż nieliczne badania zbadały role receptora CB2 w trzewnyc odczuciach, jest rosnący dowód na jego zaangażowanie w stanach zapalenia lub regulacji wymiotów. Receptory CB2 były zamieszane w przetwarzanie bólu w różnych stanach neuropatycznych stanach zapaleń skóry i somatycznych struktur. Obecnie, Sanson et al. (2006) odkryli zaangażowanie receptorów CB w nadwrażliwośli okrężnicy w stanie zapalenia. Pokazali że zarówno aktywatory CB1 jak i CB2 stłumiły stopień trzewnej wrażliwości i że podwyższona wrażliwość podczas zapalenia jelita grubego TNBS była również odwrócona przez aktywator receptorów CB1 i CB2. Interesująco, rimonabant, ale nie SR144528 dodatkowo wzmocnił wrażliwość trzewną w zapaleniu jelita grubego, ale nie poniżej normy. Choć te wyniki są przejrzyste, trochę uwagi musi być poświęcone ich analizie, ponieważ zaobserwowano, że podanie syntetycznego THC ludziom zwiększyło wrażliwość trzewiową (Esfandyari et al. 2007). Musi być odnotowane, że badania na ludziach odbywały się tylko z małą dawką aktywatorów, ale fakt, że otrzymano odwrotne odkrycia wskazuje że ten system może być bardziej kompleksowy niż obecnie rozumiemy.
Mikroflora w jelicie przyczynia się do homeostazy i do wielu aspektów zdrowia trawiennego włączając odczucia trzewne (Verdu et al. 2006; Azpiroz et al. 2007). Probiotyczna terapia polepsza trawienne zdrowie w niektórych warunkach i może przyczyniać się do redukcji wrażliwości trzewnej. Obecnie było pokazane, że środek probiotyczy Lactobacillus acidophilus zwiększył receptory CB2 w nabłonku leczonych zwierząt (szczurów i myszy; Rousseaux et al. 2007). Ponadto potraktowanie tym środkiem było współzależne z redukcją odpowiedzi trzewnomotorycznych wywołanych rozdęciem jelita u szczurów potraktowanych wlaniem maślanu by podrażnić ścianę jelita. Rola receptorow CB2 była pokazana, kiedy ta odpowiedź była odwrócona przez AM630, ale nie dezaktywator receptora opiatu syntetycznego (Rousseaux et al. 2007). Te ekscytujące dane sugerują że receptory CB2 mogą być modulowane w jelicie i jakoś przyczyniają się do przywrócenia normalnego trzewnego odczucia w stanach podrażnienia, i jak napisane powyżej, w stanach zapalenia. Jak receptory CB2 na komórkach nabłonka przyczyniają się antynocyceptywnej odpowiedzi nie jest jasne. Jedna możliwość jest taka że mediatory zapalenia wydzielone z nabłonka, które aktywują podstawowe doprowadzające nerwy, są zredukowane przez aktywację receptora CB2. To jest zgodne z obserwacjami Ihenetu et al. (2003), którzy pokazali że czynnik martwiczy guza (TNF) α wywołujący wydzielanie interleukiny-8 z kolonii komórek nabłonka był zredukowany przez aktywator receptora CB2. Czy receptory CB2 w systemie nerwowym przyczyniają się do tyh odpowiedzi nie jest jeszcze wiadome i wymaga zbadania.
Peryferalna aktywacja pierwotnie doprowadzających włókien przez bolesne chemikalia wydzielone w jelicie jest często przyczyną trzewnego bólu (Blackshaw et al. 2007). W pionierskim badaniu, Hillsey et al. (2007) odnotował krezkowe pierwotnie doprowadzające włókna z normalnej myszy i z myszy z niedoborem receptora CB2. Te pokazały, że bradykinina pobudziła doprowadzające nerwy krezkowe i że ta odpowiedź była zredukowana i zależna od dawki przez selektywny aktywator receptora CB2 AM1241, i ten efekt był odwrócony przez AM630. AM1241 nie miał znaczącego efektu u myszy z niedoborem CB2. Te badania nie ukazały punktu aktywacji receptora CB2 prowadzącego do zahamowania aktywności neuronowej bądź czy to jest regulowane w trzewnych doprowadzaczach w przypadku zapalenia, ale silnie zasugerowały, że obecność receptorów CB2 (na pierwotnych doprowadzających nerwach) w jelicie mogą grać rolę w ograniczaniu stopnia aktywacji neuronowej, i stąd bólu w stanach zapalnych.
Ból związany z zapaleniem trzustki jest bardzo ostry i trudny do wyleczenia. Próbki z biopsji pacjentów z zapaleniem trzustki ujawniają wzrost ekspresji receptów CB1 i CB2 tak jak podwyższoną liczbę endokannabinoidów (Michalski et al. 2007). W tych samych badaniach, używając odpoweidniego modelu zwierzęcego zapalenia trzustki, reakcje bólowe były ocenione w odpowiedzi do aktywatora CB HU-210 w dawce w której nie ma efektów ubocznych związanych z wysokim stężeniem aktywatorów receptora CB1. Tu, było pokazane, że zarówno selektywny dezaktywator receptora CB1 AM251 lub selektywny dezaktywator receptora CB2 AM630 redukuje efekt HU-210 i że dwa dezaktywatory mają podobną odpowiedź również pojedynczo. Nie jest jeszcze wiadome czy selektywny aktywator receptora CB2 zredukowałby ból w tym modelu. Te dane sugerują że zoba receptory CB są wymagane do antynocyceptywnych efektów CB w trzustce i podkreślają potencjalne korzyści aktywacji receptora CB2 w trzewiach w stanach bólu, głównie gdy powodem jest zapalenie.
Mimo że bezbolesne, wymioty są warunkiem powszechnie powiązanym z dysfunkcją przewodu pokarmowego, mimo, że jest to częsty symptom chorób centralnego układu nerwowego. Kannabinoidy były długo jako lek na wymioty. Jet bardzo silny dowód na zaangażowanie receptora CB1 w mediacji kannabinoidowej w pniu mózgu (Izzo and Coutss 2005; Storr and Sharkey 2007). Jednak ekspresja receptorów CB2 w grzbietowym kompleksie błędnikowym sugeruje że także mogą być zaangażowane w regulacji wymiotów. Van Sickle et al. (2005) pokazali, że faktycznie aktywacja receptora CB2 poprzez endokannabinoidy może redukować wymioty wywołane przez działająco ośrodkowo środek wymiotny morfinę-6-glukoronide. W tym przypadku wyglądało na to, że aktywacja receptorów CB1 i CB2 była niezbędna dla anty wymiotnych akcji endokannabinoidów. Selektywny atywatoe receptora CB2 sam w sobie nie redukuje wymiotów, ale AM630 był w stanie zablokować efekt zarówno 2-AG jak i VDM11, leku który podwyższa poziom 2-AG w pniu mózgu poprzez zablokowanie absorpcji endokannabonoidów. Te badania również pokazały że aktywacja obu receptorów CB omija niechciane ośrodkowe efektu uboczne aktywacji samego CB1. Czy receptory CB2 w pniu mózgu grają rolę w czuciu nudności musi zostać zbadane.



Podsumowanie i przyszłe kierunki



Model systemu kannabinoidowego w przewodzie pokarmowym był przedstawiony przez Kunos i Patcher (2004). W tym modelu określili miejsca w ścianie jelita i rodzaje komórek z ekspresją receptorów CB, które mogą być aktywowane i prowadzić do redukcji powstawania stanów zapalnych jelita. Proponujemy rozszerzenie tego modelu o znane i przypuszczane funkcje receptorów CB2 w przewodzie pokarmowym. Komensalne bakterie i patogeny mają wolny dostęp do regionów błony śluzowej i pod śluzówki poprzez naruszenia w barierze nabłonkowej. Ekspresja receptora CB2 jest regulowana w tym miejscu i może grać rolę w integralności bariery i w procesie regeneracji. Aktywacja komórek immunologicznych, produkcja cynokinin i chemokiny, proliferacja i werbunek prowadzą do przenikania przyszłych typów komórek immunologicznych. Ekspresja receptora CB2 w ilości tych komórek może służyć do zmniejszania naciekania limfocytów i zapalenia, poprzez zahamowanie produkcji cytokininy chemokiny, zahamowania przyczepności i wędrówki, i apoptozy aktywowanych komórek immunologicznych (Cabral and Staab 2005; Klein 2005; Lunn et al. 2006). Wydzielanie endokannabinoidów podczas podrażnienia zapalnego może prowadzić do aktywacji receptora CB2 na neuronach jelitowych pod śluzówki i splotach nerwowych mięśniówki jelita powodując w hamowanie motoryki jelita, która może być zwiększona w przypadku zapalenia. Aktywacja CB2 pierwotnie doprowadzających nerwów redukuje wrażliwość trzewną, łagodząc ból, i ośrodkowa aktywacja CB2 wraz z CB1 redukuje wymioty.
Jak wskazano w tym przeglądzie, są znaczne miejsca w układzie pokarmowym gdzie nie mamy wiedzy o receptorze CB2 lub jest ona mała. Włączając w to dodatkową wiedzę o miejscach ekspresji receptora w normalnych zwierzętach i w stanach chorobowych, regulacji receptora CB2 w jelicie i konsekwencjach jego aktywacji. Niemniej bazując na tym co wiemy jak dotąd, jest jasne, że receptory CB2 reprezentują system hamujący i patofizjologiczny mechanizm dla zapalenia i wielu jego symptomów. Dlatego aktywacja receptora CB2 reprezentuje się jako bardzo obiecujący terapeutyczny cel w stanach zapalnych układu pokarmowego gdzie występuje aktywacja immunologiczna oraz dysfunkcja motoryki.
 
Ostatnią edycję dokonał moderator:



Z kodem HASZYSZ dostajesz 20% zniżki w sklepie Growbox.pl na wszystko!

nasiona marihuany
Góra Dół