Będę kontynuować to co zaczął kolega wyżej tłumacząc abstrakt. Oczywiście nie wszystko naraz, post będzie updatowany. Pozdrawiam
Wstęp
Jest wiadome od wieków, że konopie i ich pochodne mają korzystny wpływ na różne zaburzenia przewodu pokarmowego (Di Carlo and Izzo, 2003). Po odryciu sprzężonych kanabinoidowych receptorów (G-protein-coupled), większość aktywności ligand w jelicie przypisano aktywacji receptorów CB1. Aktywacja receptora CB1 prowadzi do zahamowania wydzielania acetylocholiny poprzez receptory presynaptyczne położone na cholinergicznych neuronach w mięśniówce jelita, co ostatecznie skutkuje zachamowaniem kurczliwości in vitro lub osłabieniem motoryki in vivo (Pertwee, 2001; Hornby and Prouty, 2004; Izzo and Coutts, 2005; Massa et al., 2005). Dzięki znacznemu wysiłkowi stwierdzono, że te receptory są częścią układu endokannabinoidowego w przewodzie pokarmowym. Składa się on z z naturalnych ligand –anandamine, 2-arachidonoyl glicerol (2-AG) i innych receptorów (Di Marzo et al., 2004), oraz z biosyntetycznych i rozkładających enzymów niezbędnych do formacji i unieczynniania endokannabinoidów (Piomelli, 2003; Di Marzo et al., 2004). Niewielki dowód został znaleziony dla zarówno obecności jak i funcji receptorów CB2 w jelicie, które faktycznie tam występują i prawdopodobnie mają swoją rolę w regulacji motoryki układu pokarmowego.
Dostępność zwierzęcych modeli zapalenia jelit doprowadziła do znacznego postępu w rozumieniu warunków w takim stopniu, jak możliwości badania roli kanabinoidowych receptorów. Zostało odkryte, że aktywacja receptora CB1 zredukowała zapalenie układu pokarmowego w różnych modelach zwierzęcych (Di Marzo and Izzo, 2006). Obecnie rola receptorów CB2 ukazała się po obserwacjach podkreślających podwyższoną ekspresję receptorów w próbkach od pacjentów z zapalnymi schorzeniami jelit (IBD) (Wright et al., 2005).
Zmieniona trzewna percepcja oraz ból występują powszechnie u pacjentów z IBD i mogą trwać podczas remisji (Farrokhyar et al., 2006). Ból jest także jedną z wyróżniających cech dla zespołu jelita drażliwego i innych zaburzeń, które warunkują zmienione funkcje jelita i ból, które nie są związane z fizycznymi nieprawidłowościami ściany jelita (Azpiroz et al., 2007). Dzisiejszy dowód rzucił światło na wpływ receptorów CB2 na stany zapalne, wliczając w to te pochodzące z jelita. W tej publikacji skupimy się na regulacyjnej roli receptorów CB2 w przewodzie pokarmowym, podkreślając ich znaczenie w patofizjologii.
System endokannabinoidowy w układzie pokarmowym
Receptory kannabinoidowe (CB1, CB2), ich endogeniczne ligandy i enzymy do endokannabinoidowej biosyntezy i dezaktywacji są składnikami systemu endokannabinoidowego i wszystkie były wykryte w układzie pokarmowym. Funkcje takie jak odprężenie dolnego zwieracza przełyku i zahamowanie wydzielania kwasu żołądkowego, motoryka jelit oraz wydzielanie płynów były przypisane do receptora CB1 (Hornby and Prouty, 2004; Duncan et al., 2005a; Izzo and Coutts, 2005; Massa et al., 2005). Koncepcja, że system endokannabinoidowy w jelicie i okrężnicy staje się pobudzony podczas zapalenia w obu zwierzęcych modelach, oraz w zaburzeniach zapalnych u ludzi, zostały obecnie ocenione (Di Marzo and Izzo, 2006). Jest godny uwagi dowód na to, że endokannabinoidy i receptory CB1 są pozytywnie regulowane podczas zapaleń jelita (Izzo et al., 2001; D'Argenio et al., 2006) oraz że wzmożona produkcja endokannabinoidów, działająca głownie poprzez receptory CB1, może działać przeciwko uszkodzeniu nabłonka (Wright et al., 2005) i zwiększa motorykę podczas zapaleń jelita (Izzo et al., 2003; Massa et al., 2004). Dodatkowo, zwiększona liczba kannabinoidów była również zauważona w chorobie uchyłkowej jelit oraz celiakii (Guagnini et al., 2006; D'Argenio et al., 2007).
Dystrybucja receptorów CB2 w układzie pokarmowym
Matrycowy kwas nukleinowy (mRNA) receptora CB2 został wyizolowany ze szczurzego przełyku i żołądka (Storr et al., 2002) oraz z jelita krętego świnki morskiej (Griffin et al., 1997). Storr et al. (2002) byli w stanie zidentyfikować ekspresję mRNA receptora CB2 w rozciętych próbkach szczurzego jelita, zawierających tylko podłużny mięsień z przylegającym splotem mięśniówki (LMMP). Używając podobnie spreparowanej próbki od świnki morskiej, Griffin et al. (1997) nie byli w stanie wykryć mRNA receptora CB2. To może podkreślić różnice między gatunkami, ale może to być zależne również od spreparowania tkanki, albowiem ci autorzy odnotowali mały zasób receptorów CB1 w ich próbkach LMMP, które są znane z wysokiego stężenia tego receptora. Interesujące jest, że Storr et al. (2002) nie byli zdolni wykryć mRNA CB2 próbkach śluzówki z jelita krętego szczura. Podano liczebność komórek odpornościowych w jelicie, oraz obecność receptorów CB2 na tych komórkach (Cabral and Staab, 2005; Klein, 2005; Lunn et al., 2006); ten rezultat musiał być ponownie, ostrożnie ziterpretowany. Przyszłe badania gwarantują odrycie które komórki w jelicie wykazują mRNA receptora CB2.
Przeciwciała receptora CB2 zostału użyte do zbadania dystrybucji białek w przewodzie pokarmowym. W organizmie człowieka receptory CB2 są nieobecne, bądź słabo wydzielone w nabłonku jelita, ale są widoczne w wierzchniej błonie owrzodzenia w przypadku IBD (Wright et al., 2005). Dodatkowo, komórki immunologiczne w blaszce właściwej, które reagują odpornościowo z CB2, obejmują komórki plazmatyczne oraz aktywowane makrofagi (Wright et al., 2005). Ludzkie komórki nabłonka okrężnicy pochodzące z nowotworu te go narządu, takie jak HT29, Caco2 oraz DLD-1, wszystkie wyrażają receptory CB2 (Ihenetu et al., 2003; Ligresti et al., 2003). Funcjonalne znaczenie tej obserwacji nie jest znane; wystarczające jest to, że pacjenci z przewlekłymi zapaleniami jelit mają podwyższone ryzyko rozwinięcia się nowotworu w tym narządzie (Lu et al., 2006). Obecnie, ekspresja receptora CB2 była zaobserwowana w jelitowym układzie nerwowym u gryzoni (Duncan et al., 2005b) i ukazujemy że jest obecna w neuronach w ludzkim jelicie. Przyszłe, bardziej szczegółowe badania na ten temat są w toku.
Receptory CB2 i motoryka układu pokarmowego
Funkcjonalny dowód wspierający rolę receptorów CB2 w kontroli motoryki układu zasugerowano, że może być drugi (peryferalny) receptor CB w jelicie, opierając się na badaniach cross-resistance (zahamowanie efektu substancji poprzez ekspozycję podobnej pod względem chemicznym) (Fride, 1995). W poparciu dla tej obserwacji, Hanus et al. (1999) zademonstrowali, że selektywny aktywator receptora CB2, HU-308 zredukował wypróżnienia u myszy pod wpływem stresu, poprzez umieszczenie osobników w nowym środowisku. Efekt HU-308 był częściowo (i nieznacznie) odwrócony przez działanie selektywnego dezaktywatora receptora CB2, SR144528. Podczas gdy dane związane są z akcją motoryki, stres gra rolę w produkcji kału podobnie jak czucie trzewne; stąd jest możliwe że ten związek nie miał bezpośredniego wpływu na system motoryczny jelita, ale niebezpośrednio oddziałowuje na inne systemy. W kontraście do aktywności HU-308, selektywny aktywator receptora CB2, JWH-133 nie miał wpływu na przebieg jelitowy u szczurów (Mathison et al., 2004), oraz JWH-015 nie miał wpływu na propulsję okrężnicy u myszy (Pinto et al., 2002). Zgodne z tymi danymi było odkrycie, że SR144528 nie jest w stanie odwrócić zahamowania długotrwałej akcji zamiennika anandemidu – methanandemidu w mysiej okrężnicy in vivo (Pinto et al., 2002). Ponadto, selektywny dezaktywator receptora CB2 AM630 lub SR144528 nie był w stanie odwrócić efektu nieselektywnego aktywatora WIN 55,212-2 w jelitach u szczurów (Izzo et al., 1999). Dezaktywator receptora CB2 podany podany pojedynczo również nie wpłynął na tranzyt jelitowy, co kontrastuje z akcją dezaktywatora receptora CB1, gdzie motoryka jest zmożona (Izzo et al., 1999; Mathison et al., 2004; Duncan et al., 2005a, 2005b). Podobnie, w przypadku in vitro, kilka parametrów perystaltyki wzbudzono przy użyciu płunu w jelicie świnki morskiej, które nie wykazało efektów SR144528 (Izzo et al., 2000). W kontraście do aktywności w cienkim i grubym jelicie, AM630 wskazuje na aktywność w szczurzym żołądku (Storr et al., 2002). Jest pokazane, że AM630 nasilał nieadregeniczne i niecholinergiczne ralaksacje w dnie żołądka u szczura in vitro, w takim stopniu, jak odwrócenie akcji anandamidu, choć interesująco nie WIN 55,212-2 (Storr et al., 2002). Fakt, że dwoje tych autorów zademostrowali ekspresję receptora CB2 w tych tkankach, wskazuje na potencjalną rolę dla receptorów CB2 w motoryce gastrycznnej, co wymaga dalszych badań. Powinno być zaznaczone, że selektywność AM630 dla receptorów CB2 kontra CB1 nie jest tak duża jak dla SR144528 (Ross et al., 1999). Czy to miało jakiś związek z wynikami przedstawionymi przez Storr et al. (2002) nie jest jasne, ale powinno się o tym pamiętać rozważając te dane.
Wewnątrzotrzewnowy zastrzyk lipopolisacharydu (LPS) z bakteryjnej ściany komórkowej w małej dozie skutkuje wzmożonym przebiegiem żołądkowo-jelitowym u szczurów (Mathison et al., 2004). Powraca on do stanu prawidłowego poprzez selektywny aktywator receptora CB2, JWH-133, ale nie poprzez selektywny aktywator receptora CB1, arachidonyl-2-chloroethylamide (ACEA), który zaskakująco nie miał efektu na zwierzęta potraktowane LPS. Efekt JWH-133 był odwrócony poprzez AM630, który sam nie wykazuje żadnych efektów, co sugeruje, że nie było istotnej aktywacji receptora CB2 w tym modelu, bądź LPS nie podniósł endokannabonoidów które działają w receptorach CB2. Mechanizm aktywności selektywnego aktywatora CB2 oceniono w tych badaniach. Tu, jest pokazane objęcie nienaruszonych ścieżek cyklooksygenazy, kiedy aktywność JWH-133 była odwrócona przez indometacynę (Mathison et al., 2004). Te dane są zgodne z działaniem komórek odpornościowych, które są aktywowane przez LPS, lub potencjalną ekspresję receptorów CB2 w systemie nerwowym jelita po działaniu LPS. Obecnie, te możliwości są badane. Wstępne dane popierają ekspresję receptorów CB2 w jelitowym układzie nerwowym (Duncan et al., 2005b).
W innych modelach zapaleń zmienionej motoryki działanie receptorów CB2 nie było pokazane. Podanie oleju krotonowego powoduje chroniczną zapalenie jelita związane z nadmierną ruchliwością (Izzo et al., 2001). Tu, selektywny dezaktywator receptora CB2 SR144528 sam nie miał żadnego wpływu na motorykę i nie odwrócił efektu zahamowania aktywatora CB CP55,940. Do tej pory, efekty selektywnych aktywatorów CB2 nie były zbadane w tym modelu. Podobnie, w niedrożności jelit wywołanej kwasem octowym. SR144528 był nieaktywny w odwracaniu opóznionego przebiegu gastrycznego i JWH-015 nie był w stanie przeciwdziałać akcji rimonabantu (SR141716A), który zwiększa przebiegu w tym modelu (Mascolo et al., 2002). Tak więc w tym momencie, wydaje się, że receptory CB2 mają rolę w kontrolowaniu motoryki układu pokarmowego, ale tylko w niektórych częściach jelita lub w niektórych specyficznych stanach patofizjologicznych. Przyszłe badania wymagają analizy tych potencjalnie interesujących obserwacji oraz przebadania dodatkowych roli receptora CB2 w patofizjologii układu pokarmowego.